Mục tiêu:
– Nắm được cơ chế tạo dụng của thuốc tê trên dẫn truyền thần kinh
– Dược động học, tác dụng và sử dụng các thuốc tê thông dụng
– Lựa chọn thuốc tê trong các kỹ thuật gây tê
1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Lịch sử vẻ vang:
Từ nhiều thế kỷ trước, người Peru đã biết tác dụngcủa lá cây coca, một loại cây bụi phát triển nhiều ở vùng núi Andes. Nhai hoặc ngậm loại lá này tǎng cường khả năng chịu đựng. Thân cây tiết ra một loại alkaloid ngày này loại alkaloid này đây chính là cocain. Cocain tinh khiết được chiết suất nǎm 1880, và các đặc tính dược lực học đã được nghiên cứu thêm. Nǎm 1884, cocain được sử dụng trên lâm sàng là thuốc gây tê tại chỗ trong nhãn khoa, nha khoa, và phẫu thuật.
Nǎm 1905, thuốc tê tổng hợp trước nhất mang tên là procain mở màn được sử dụng và trở thành thuốc trước nhất của nhóm thuốc này. Hiện nay, có trên 16 hóa chất được sử dụng làm thuốc gây tê tại chỗ; lidocain, buvivacain, và tetracain là các thuốc phổ quát nhất dùng trên lâm sàng.
Thuốc tê tại có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, giảm xúc giác và trương lực cơ. Mức độ tác dụng tùy theo liều và nồng độ thuốc, mức độ tan trong mỡ và tổ chức tại nơi tiêm. Thuốc tê được sử dụng trong những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, từ việc dùng tại chỗ ở da hoặc màng nhầy tới ức chế thần kinh tủy sống, trung khu thần kinh, thần kinh ngoại biên. Một số thuốc được sử dụng trong những trường hợp đặc biệt quan trọng – các chế phẩm gây tê lỗ đít trực tràng hoặc nhãn khoa.
1.2. Phân loại
Thuốc tê tại được xếp loại theo nhóm hóa chất cơ bản của chúng. Tiêu biểu, thuốc tê tại chỗ được phân thành hai nhóm: Amides hoặc Ester.
1.2.1.Nhóm Esters
Gồm có procain, benzocain, butamben picrat, chloroprocain, cocain, proparacain và tetracain.
Các thuốc này là dẫn xuất của acid para- aminobenzoic và bị thủy phân bởi esteraza huyết tương.
1.2.2. Nhóm Amides
Gồm có lidocain, bupivacain, dibucain, etidocain, mepivacain, prilocain và ropivacain.
Các amides là dẫn xuất của anilin bị chuyển hóa chủ yếu ở gan và các sản phẩm chuyển hóa sau đó thải trừ qua thận. Lidocain, mepivacaine và tetracain còn bị thải trừ qua mật.
Ngoài ra còn tồn tại pyclonine và pramoxin không cùng với hai phân nhóm trên và có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với amides hoặc este.
1.3. Cơ chế tạo dụng
Tất cả những thuốc tê đều phải sở hữu tác dụng tai chỗ, ức chế dẫn truyền thần kinh bằng phương pháp làm giảm tính thấm Na ở màng tế bào. Từ đó làm giảm tốc độ khử cực màng, vì thế làm tǎng ngưỡng kích thích điện. Toàn bộ các sợi thần kinh bị tác động theo một trình tự: trung tâm tự động hóa, cảm giác, vận động. Các tác dụng này giảm theo trình tự đảo ngược.
Thuốc cũng tồn tại thể ức chế kênh Na trong các mô cơ tim, nên chúng có tác dụng chống loạn nhịp. Lidocaine và procainamide được sử dụng chống loạn nhịp. Mexiletin và tocainid, thuốc đường uống cùng nhóm với lidocain, có cơ chế tạo dụng tương tự lidocain và cũng được sử dụng chống loạn nhịp. Hiện nay, mexiletin và tocainid không có chế phẩm dùng tại chỗ hoặc tiêm với mục tiêu gây tê tại chỗ. Cuối cùng, lidocain cũng được sử dụng là thuốc thay thế trong điều trị tình trạng động kinh. Cơ chế của tương đối nhiều tác dụng này vẫn chưa rõ, có nhẽ chúng ức chế kênh Na của tế bào thần kinh.
Các thuốc tê tại chỗ làm chuyển đổi điện thế hoat động (PA) và sự dẫn truyền của điện thế hoạt động này rên suốt dọc sợi thần kinh. Điện thế hoạt động đây chính là sự thay đổi ngắn và có chu kỳ luân hồi của sự việc chênh lệch điện thế qua màng tế bào mà nó được tạo nên là sự khử cực nguyên phát của màng tế bào thần kinh hoặc tất cả những màng có thể bị kích thích như tế bào cơ tim.
Hodgkin và Huxly đã chứng minh rằng điện thế hoạt động được tạo nên do sự vận chuyển thụ động của tương đối nhiều ion qua màng tế bào trong đó có dòng các ion natri đi vào làm khử cực màng rồi sau đó là dòng các ion kali có cường độ tương đương đi ra làm tái cực màng. Sự vận chuyển của tương đối nhiều ion này còn có sự tham gia của tương đối nhiều bơm Na+ và K+ phụ thuộc vào men ATPase (hoặc các kênh natri).
Vào lúc nghỉ các kênh natri đóng lại, bất kỳ trường hợp khử cực nào xẩy ra đều làm các kênh natri mở dần ra để cho những ion Na+ chạy vào bên trong của sợi thần kinh.
Dòng các ion natri chạy vào (gNa) làm khử cực màng tế bào: đó là thời đoạn điện thế hoạt động (PA) tăng dần, hoặc thời đoạn hoạt hóa. Cho tới khi màng tế bào đã trở nên hoạt hóa hoàn toàn, nó làm thay đổi cấu trúc của tương đối nhiều kênh natri làm cho những kênh này đóng hẳn lại, đó là thời đoạn mất hoạt tính. Dòng vận chuyển của ion Na bị ngắt lại và tính thấm của ion kali tăng lên làm cho những ion kali chạy ra ngoài tế bào. Sự tái cực màng tế bào xẩy ra khi số lượng ion kali chạy thoát ra khỏi tế bào đã bằng với số ion natri đã chạy vào tế bào lúc khử cực.
Các thuốc tê tại chỗ tác động lên màng tế bào thần kinh. Các nghiên cứu tiến hành trên các thân thần kinh lớn của bạch tuộc đã đã cho chúng ta biết đúng là các thuốc tê tại chỗ tác động lên phía trong của thân thần kinh, ở mặt trong của màng tế bào và chỉ có những phân tử thuốc ở dưới dạng ion mới có hoạt tính.
Các thuốc tê tại chỗ làm tác động đến nhiều thời đoạn của điện thế hoạt động vào lúc mở kênh natri, vào trong dòng ion natri chạy vào và đây là cơ chế tạo dụng chính. Chúng vừa làm giảm biên độ của PA, vừa làm chậm tốc độ khử cực và làm tăng thời kì của thời kỳ nghỉ.
Nếu như đậm độ của thuốc tê ở xung quanh thần kinh tăng cao, sợi thần kinh trở thành mất kích thích, và không còn điện thế hoạt động. Chỉ đến khi đậm độ thuốc tê giảm xuống dưới một mức nhất định thì sợi thần kinh mới có thể bị kích thích trở lại. Ngưỡng của đậm độ thuốc tê này được gọi là đậm độ ức chế tối thiểu (viết tắt Cm) và nó thay đổi tùy theo từng loại thuốc tê khác nhau điều đó được chấp nhận phân biệt các thuốc tê dựa theo Cm của nó và cũng đây chính là độ mạnh của thuốc tê.
Không phải tất cả những tế bào thần kinh cùng có độ nhạy cảm giống nhau với những thuốc tê. Các sợi thần kinh nhỏ có tốc độ truyền chậm (như sợi C không bọc myelin) là nhạy cảm hơn so với những sợi lớn có tốc độ dẫn truyền nhanh (có bọc myelin).
Tốc độ ức chế thần kinh của một thuốc tê tại chỗ không phụ thuộc vào độ mạnh của thuốc mà phụ thuộc vào tính tan trong mỡ của nó và pKa của nó, tức là phụ thuộc vào pH mà ở tại mức pH này 50% các phân tử thuốc tồn tại dưới dạng ion hóa. Còn 50% tồn tại dưới dạng không ion hóa. Cũng tương tự như vậy thời kì tác dụng của thuốc tê phụ thuộc vào tính tan trong mỡ và các tính gắn với protein của thuốc.
Có một hiện tượng lạ thường gặp được gọi là tính quen thuốc, nhờn thuốc giảm tác dụng (tachyphylaxis) tức là tác dụng của thuốc kém đi sau khoản thời gian tiêm nhắc vài lần. Có nhiều phương pháp giảng giải nhưng có một cách hay được nhắc đến là vì acid hóa dần vị trí tiêm thuốc. Hiện tượng kỳ lạ nhờn thuốc xẩy ra nhanh hơn ở các thuốc tê có pKa thấp.
2. CÁC THUỐC TÊ
2.1. Các dẫn suất Esters
2.1.1. Chloroprocain
Thuốc này được sử dụng ở Hoa Kỳ có đậm độ 3% dùng làm gây tê ngoài màng cứng. Chloroprocain có thời kì chờ tác dụng ngắn và thời kì tác dụng chỉ ở mức 30-60 phút. Tác dụng độc toàn thân ít. Thuốc được thủy phân rất nhanh. pKa của chloroprocain là 8,97 và hệ số phân bổ n-heptan/nước là 80.
Ngày này chloroprocain ít được sử dụng do thuốc này gây ra tổn thương thần kinh kéo dãn nếu tiêm nhầm vào tủy sống.
2.1.2. Procain
Procain hydroclorid là một este của acid para-aminobenzoic có tác dụng gây tê thời kì ngắn. Thuốc gắn vào thụ thể trên kênh Na+ ở màng tế bào neuron thần kinh, làm ổn định thuận nghịch màng tế bào, không cho Na+ đi vào trong tế bào, vì vậy màng tế bào neuron không khử cực, nên làm điện thế hoạt động không Viral được và tiếp tục theo là dẫn truyền xung thần kinh bị chẹn. Ngoài ra, procain còn tồn tại thể tác động đến hệ trung khu thần kinh (kích thích và/hoặc ức chế), hệ tim mạch (giảm dẫn truyền và tính kích thích của tim) làm giãn mạch ngoại biên. Thuốc làm giảm đau thấp hơn vì thuốc không lan rộng qua các mô.
Thuốc không khiến tê mặt bằng được vì không ngấm qua màng niêm mạc. Procain có tác dụng gây tê kém lidocian 3 lần và cocain 4 lần, ít độc hơn cocain 3lần.
Thuốc mở màn tác dụng nhanh (2 – 5 phút) nhưng thời kì tác dụng tương đối ngắn, trung bình 1 đến 1,5 giờ. Tuy nhiên thời kì tác dụng gây tê phụ thuộc vào kỹ thuật gây tê, nồng độ thuốc và cá thể người bệnh. Trước kia, procain được sử dụng rộng rãi, nhưng hiện nay ít dùng vì thời kì mở màn tác dụng chậm và thời kì tác dụng ngắn
Procain không thấm qua niêm mạc do vậy chỉ dùng đường tiêm. Không làm giãn mạch, nên sau khoản thời gian tiêm thuốc khuếch tán rất nhanh, và bị thủy phân nhanh chóng và gần như hoàn toàn bởi pseudocholinesterase để thành acid para-aminobenzoic (làm giảm tác dụng của sulfonamid, bất lợi cho những người đang dùng thuốc này) và diethyl aminethanol. Thuốc có tỉ lệ gắn vào protein huyết 8% và nửa đời khoảng chừng vài phút. Trong gây tê dùng kèm thuốc co mạch sẽ làm chậm sự khuếch tán vào máu, kéo dãn thời kì gây tê của procain. Khoảng tầm 80% acid para-aminobenzoic ở dạng liên hợp và dạng chưa chuyển đổi được thải trừ qua nước tiểu, phần còn sót lại chuyển hóa ở gan
Thuốc hiện nay ít dùng có thể do thời kì tác dụng ngắn và dễ gây nên sốc phản vệ hơn các thuốc gây tê khác, tuy nhiên procain vẫn có thể dùng làm: gây tê tiêm thấm và gây tê vùng, gây tê tủy sống, phong bế dây thần kinh giao cảm hoạc dây thần kinh ngoại biên để làm giảm đau trong một số trường hợp.
– Để gây tê kiểu tiêm thấm có thể dùng liều 350 – 600mg procain hydroclorid dung dịch 0,25 hoặc 0,5%.
– Phong bế thần kinh ngoại vi, liều thường dùng là 500mg procain hydroclorid với dung dịch 0,5% (100ml), 1% (50ml) hoặc 2% (25ml). Có thể dùng liều tối đa 1000mg.
– Để kéo dãn tác dụng của procain trong những trường hợp gây tê tiêm thấm hoặc bế thần kinh ngoại vi có thể pha trộn adrenalin và dung dịch procain để cho nồng độ cuối cùng của adrenalin là 1 trong những/200000 hoặc 1/100.000.
2.2.3. Tetracain
Lidocain là thuốc tê tại chỗ, nhóm amid, có thời kì tác dụng trung bình. Lidocain hiện được sử dụng rộng rãi nhất, gây tê nhanh hơn, mạnh hơn, rộng hơn và thời kì dài thêm hơn so với procain cùng nồng độ.
Lidocain được chọn dùng cho những người nhạy cảm với thuốc tê loại este. Lidocain có phạm vi ứng dụng rộng rãi làm thuốc gây tê, có hiệu lực trong mọi trường hợp cần một thuốc gây tê có thời kì tác dụng trung bình.
Lidocain là thuốc chống loạn nhịp, chẹn kênh Na+, nhóm 1B, được sử dụng tiêm tĩnh mạch để điều trị loạn nhịp tâm thất. Lidocain làm giảm nguy cơ rung tâm thất ở người nghi có nhồi máu cơ tim. Tuy vậy, tỷ lệ sống sót không tăng lên mà còn tồn tại thể bị giảm, nếu trong việc sử dụng lidocain không có những phương thức chẩn đoán cẩn thận để tránh điều trị cho những người dân mà lidocain có thể làm tăng nguy cơ blốc tim, hoặc suy tim sung huyết. Do đó không được sử dụng lidocain để điều trị một cách thông thường cho mọi người bệnh, trừ khi có chẩn đoán đầy đủ. Lidocain chẹn cả những kênh Na+ mở và kênh Na+ không hoạt hóa của tim. Sự phục hồi sau đó nhanh, nên lidocain có tác dụng trên mô tim khử cực (thiếu máu cục bộ) mạnh hơn là trên tim không thiếu máu cục bộ.
Chỉ định
– Lidocain được dùng làm gây tê tại chỗ niêm mạc trước lúc khám nghiệm, nội soi, đặt thiết bị kỹ thuật, hoặc tiến hành các thủ thuật khác và để làm giảm triệu chứng đau trong nhiều bệnh. Gây tê từng lớp và các kỹ thuật gây tê phong bế thần kinh gồm có gây tê thần kinh ngoại vi, gây tê hạch giao cảm, gây tê ngoài màng cứng, gây tê khoang cùng, và gây tê tủy sống.
– Lidoain còn dung để điều trị cấp tính các loạn nhịp thất sau nhồi máu cơ tim hoặc trong những lúc tiến hành các thao tác kỹ thuật về tim như phẫu thuật tim hoặc thông tim. Lidocain là thuốc tuyển lựa để điều trị ngoại tâm thu thất trong nhồi máu cơ tim, điều trị nhịp nhanh thất và rung tâm thất.
Chống chỉ định
Quá mẫn với thuốc tê nhóm amid; người bệnh có hội chứng Adams – Stokes hoặc có rối loạn xoang – nhĩ nặng, blốc nhĩ – thất ở tất cả những mức độ, suy cơ tim nặng, hoặc blốc trong thất (khi không có thiết bị tạo nhịp); rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Thận trọng
– Không dùng chế phẩm lidocain chứa chất dữ gìn và bảo vệ để gây tê tủy sống,gây tê ngoài màng cứng, hoặc khoang cùng.
– Dùng vô cùng thận trọng cho những người có bệnh gan, suy tim, thiếu oxygen máu nặng, suy hô hấp nặng, giảm thể tích máu hoặc sốc, blốc tim không hoàn toàn hoặc nhịp tim chậm, và rung nhĩ.
– Dùng thận trọng ở người ốm nặng hoặc suy nhược, vì dễ bị ngộ độc toàn thân với lidocain.
– Không được tiêm thuốc tê vào những mô bị viêm hoặc nhiễm khuẩn và không cho vào niệu đạo bị chấn thương vì trong tham gia như vậy, thuốc sẽ tiến hành tiếp thụ nhanh và gây phản ứng toàn thân thay vì phản ứng tại chỗ.
– Thời kỳ mang thai
Lidocain đã được sử dụng nhiều trong phẫu thuật cho những người mang thai mà không thấy thông tin về những tác dụng có hại khi đối chiếu với người mẹ và thai nhi.
Liều lượng và cách dùng
– Gây tê tại chỗ niêm mạc mũi, mồm, họng, khí phế truất quản, thực quản và đường niệu – sinh dục: Bôi trực tiếp dung dịch lidocain hydroclorid (2% – 10%). Liều tối đa an toàn để gây tê tại chỗ cho những người lớn trọng lượng 70 kg là 500 mg lidocain.
– Gây tê từng lớp: Tiêm trực tiếp vào mô thuốc tiêm lidocain hydroclorid (0,5% – 1%); khi không pha thêm adrenalin: Liều lidocain tới 4,5 mg/kg; khi có pha thêm adrenalin: có thể tăng liều này thêm một phần ba (7 mg/kg). Gây tê phong bế vùng: Tiêm dưới da dung dịch lidocain hydroclorid với cùng nồng độ và liều lượng như gây tê từng lớp.
– Gây tê phong bế thần kinh: Tiêm dung dịch lidocain vào hoặc gần dây thần kinh hoặc đám rối thần kinh ngoại vi có tác dụng gây tê rộng hơn so với những kỹ thuật nêu trên. Ðể phong bế trong 2 – 4 giờ, có thể dùng lidocain (1% – 1,5%) với liều khuyến nghị ở trên (xem gây tê từng lớp).
– Ðiều trị cấp tính loạn nhịp thất: Ðể tránh sự mất tác dụng có liên quan với phân bổ, dùng chủ trương liều nạp 3 – 4 mg/kg trong 20 – 30 phút, ví dụ, dùng liều ban sơ 100 mg, tiếp theo cho liều 50 mg, cứ 8 phút một lần cho 3 lần; sau đó, có thể duy trì nồng độ ổn định trong huyết tương bằng tiêm truyền 1 – 4 mg/phút, để thay thế thuốc bị loại bỏ trừ do chuyển hóa ở gan. Thời kì đạt nồng độ lidocain ở trạng thái ổn định là 8 – 10 giờ.
Quá liều và xử trí
Lidocain có chỉ số điều trị hẹp, có thể xẩy ra ngộ độc nặng với liều hơi cao hơn nữa liều điều trị, đặc biệt quan trọng khi sử dụng với những thuốc chống loạn nhịp khác.
Những triệu chứng quá liều gồm: an thần, lú lẫn, hôn mê, cơn co giật, ngừng hô hấp và ô nhiễm và độc hại tim (ngừng xoang, blốc nhĩ – thất, suy tim, và giảm huyết áp); các khoảng chừng QRS và quận – T thường thông thường mặc dù có thể kéo dãn khi bị quá liều trầm trọng. Những tác dụng khác gồm chóng mặt, dị cảm, run, mất điều hòa, và rối loạn tiêu hóa.
Ðiều trị chỉ là tương trợ bằng những giải pháp thông thường (truyền dịch, để tại tư thế thích hợp, thuốc tăng huyết áp, thuốc chống loạn nhịp, thuốc chống co giật); natri bicarbonat có thể phục hồi QRS bị kéo dãn, loạn nhịp chậm và giảm huyết áp. Thẩm phân máu làm tăng thải trừ lidocain.
2.2.2. Prilocain
pKa của prilocain là 7,9, hệ số phân bổ n-heptan và nước là 0,9 và tỷ lệ gắn protein là 55%. Các đặc tính dược lực học của prilocain là tương tự của lidocain. Tuy thuốc này ít gây giãn mạch hơn lidocain nhưng lại hay được sử dụng kết phù hợp với adrenalin hơn.
Prilocain được dùng làm gây tê thấm các dây thần kinh ngoại vi và gây tê ngoài màng cứng. Đậm độ thuốc dùng từ 0,5 đến 2% tùy thuộc vào từng loại kỹ thuật gây tê. Thuốc này 40 lần ít độc hơn so với lidocain. Một trong các chỉ định tốt nhất của prilocain là gây tê tĩnh mạch.
Tuy nhiên cũng cần được phải nhấn mạnh vấn đề là có thể có nguy cơ gây methemoglobin điều đó làm cho chống chỉ định dùng prilocain trong sản khoa.
2.2.3. Mepivacain
pKa của mepivacain là 7,76, hệ số phân bổ giữa n-heptan và nước là 0,8 và tỷ lệ gắn vào protein 77,5%.Thời kì chờ tác dụng và thời kì tác dụng của prilocain là tương đương với lidocain. Nồng độ thuốc sử dụng là từ 0,5 đến 2%.
Mepivacain là thuốc gây co mạch nhẹ, trong cả ở đậm độ thấp, nhưng tuy vậy người ta vẫn dùng phối phù hợp với adrenalin. Không nên dùng thuốc này trong sản khoa do thuốc bị chuyển hóa kéo dãn ở phôi nhi và trẻ sơ sinh.
Độc tính toàn thân của thuốc, đặc biệt quan trọng trên tim và hệ trung khu thần kinh là giống với của lidocain nhưngnhẹ hơn.
2.2.4. Etidocain
pKa của etidocain là 7,7, hệ số phân bổ n-heptan và nước là 141 và tỷ lệ gắn với protein là 94%.
Thời kì chờ tác dụng của etidocain ngắn và thời kì tác dụng kéo dãn khoảng chừng 3 giờ khi gây tê ngoài màng cứng. Ở đậm độ thông dụng (0,5đến 1%) dùng cho gây tê ngoài màng cứng etidocain gây ức chế vận động nhiều nhưng ức chế cảm giác lại không tốt bằng các thuốc tê khác. Do vậy chỉ định chủ tyếu của etidocain lại là để làm giãn cơ. Và thuốc này chỉ từ được sử dụng trong sản khoa và làm giảm đau sau mổ. Etidocain thường được sử dụng phối hợp visw bupivacain 0,5% để gây tê ngoài màng cứng nhằm đảm bảo mức đủ tê để mổ.
Tác giả Albright cũng nhấn mạnh vấn đề rằng thuốc này cũng gây nhiêm độc toàn thân nặng khi tiêm nhầm vào mạch máu.
2.2.5. Bupivacain ( Marcain )
Bupivacain là một thuốc tê tai chỗ nhóm amino acid là dẫn chất của mepivacain bằng phương pháp thay nhánh butyl vào nhóm methyl trên nhân piperidin. pKa là 8,1, hệ số phân bổ giữa n-heptan và nước là 3 và tỷ lệ gắn vào protein là 95%.
2.2.5.1. Hoạt tính của bupivacain
Hoạt tính trong ống thử (vitro)
– Bupivacain là một thuốc tê tại chỗ mạnh gấp bốn lần so với lidocain. Mặc dù thông thường với những thuốc tê đậm độ mạnh và thời kì tác dụng không đi cùng nhau, nhưng bupivacain có tác dụng dài gấp 5 lần so với lidocain. pKa của bupivacain cao hơn nữa nhiều so với lidocain điều đó giảng giải thời kì chờ tác dụng của nó dài là vì ở pH sinh lý thuốc bị chuyển sang dạng ion hóa ít phân bổ hơn.
– Bupivacain tạo ra một ức chế thần kinh không đồng đều đặc trưng bằng ức chế cảm giác có thể phối hợp hoặc không phối phù hợp với ức chế vận động. Bởi vì càng ở pH sinh lý càng nhiều thuốc ở dạng ion hóa là dạng ít phân bổ nên ngấm vào các sợi vận động Aα có bọc myelin thấp hơn. Còn các sợi nhỏ Aδ và C lại dễ bị ngấm thuốc hơn và ức chế mạnh hơn.
Hoạt tính trong thân thể sống (invivo):
– Bupivacain mạnh gấp 4 lần lidocain nên liều lượng thuốc có thể giảm đi cùng tỷ lệ dù là loại kỹ thuật tê nào. Theo đường gây tê ngoài màng cứng với liều lượng tương đương, bupivacain có tác dụng ức chế cảm giác ở tại mức độ giống với lidocain. Nhưng thời kì chờ (20 phút) dài thêm hơn và thời kì tác dụng (2 đến 3 giờ) cũng gấp 2-3 lần so với lidocain ức chế vận động rất ít ở đậm độ thuốc 0,25% trung bình ở đậm độ 0,5% và ức chế vận động nhiều ở đậm độ 0,75%.
– Khi kết phù hợp với adrenalin sẽ làm tăng mức độ ức chế vận động và thời kì tác dụng với mức độ ít theo đường ngoài màng cứng nhưng rất rõ ràng khi gây tê các dây thần kinh ngoại vi.
– Bupivacain cũng được dùng làm gây tê tủy sống ở đậm độ 0,5% ở trong dung dịch đẳng trương hoặc ưu trương. Thời kì ức chế cảm giác đau dài (2 đến 3 giờ) nhưng ức chế vận động vẫn hạn chế.
2.2.5.2. Dược động học
Các chỉ số dược động học:
– Các chỉ số dược động học là vì Tucker đo được sau khoản thời gian tiêm bupivacain vào tĩnh mạch. Sự phân bổ bupivacain xẩy ra nhanh và tuân theo mô hình 3 khoang; nửa thời kì phân bổ (T/2α) là 0,045 giờ, nửa thời kì vận chuyển (T/2β) là 3,5 giờ.
– Hệ số đào thải huyết tương của nó phụ thuộc chủ yếu vào chức năng gan là 0,47 lít/ phút, mức này tương đương với hệ số phân tích của gan là 0,38. Hệ số này giảm đi ở tuổi trên 50. Thể tích phân bổ ở tình trạng ổn định (VDss) là chỉ số động học tính được là 72± 32 lít. Tỷ lê gắn vào protein của bupivacain là rất cao 95%, và chủ yếu gắn vào acid 1-glycoprotein bằng các liên kết có ái tính cao và có thể bão hòa. Tỷ lệ gắn vào albumin thấp hơn với ái tính kém hơn.
– Truyền liên tục bupivacain vào theo đường ngoài màng cứng ít gây tích trữ trong huyết tương hơn so với những thuốc tê có thời kì tác dụng ngắn như lidocain.
– Chuyển hóa :Chuyển hóa của bupivacain xẩy ra ở gan ở các xytochrom P450. Tùy theo từng cá thể có những chất chuyển hóa khác nhau được tạo ra, gần như toàn bộ số bupivacain được chuyển hóa trước lúc đào thải theo nước tiểu, chuyển hóa thuốc xẩy ra phức tạp và có xẩy ra một quá trình khử butyl để tạo ra các dẫn chất xylidid.
Độc tính:
– Độc tính toàn thân của bupivacain không chỉ phụ thuộc vào đậm độ thuốc trong huyết tương mà còn vào thời kì để đạt tới đậm độ đó.
– Cũng tựa như những thuốc tê khác, ngưỡng độc của bupivacain cũng tiếp tục hạ thấp đi khi có toan hô hấp vầ chuyển hóa. Điều đó làm giảm tỷ lệ gắn với protein của thuốc, làm tăng tỷ lệ các phân tử thuốc tự do là dạng thuốc duy nhất có thể ngấm được vào các nhu mô của hệ trung khu thần kinh:
+ Độc tính trên hệ trung khu thần kinh:
Ngưỡng độc trên hệ trung khu thần kinh cucar bupivacain là rất thấp. Các biểu hiện trước nhất như chóng mặt, choáng váng xuất hiện ở độ đậm thuốc trong huyết tương là 1 trong những,6 μg/ml còn co giật xẩy ra ở độ đậm này cao hơn nữa 4μg/ml.
+ Độc tính trên tim:
Bupivacain có độc tính trên tim mạnh hơn lidocain 15 đến 20 lần ở các thực nghiệm trên thú vật và trên quả tim đã tách rời. trong năm 1979, tác giả Albright đã mô tả có 6 bn bị tử vong sau khoản thời gian tiêm nhầm bupivacain vào mạch máu.Các bn này đều bị sốc tim với nhịp tim quá chậm hoặc loạn nhịp thất. Albright đã và đang chỉ ra các sai trái trong hồi sức các bn này.
Bupivacain được xếp vào loại IA của Vaughan- William. Tác dụng chủ yếu của nó trên điện thế hoạt động là ức chế sự chạy vào nhanh của ion natri. Mà chính vì sự vận chuyển của natri là yếu tố cơ bản tạo ra sự khử cực của tổ chức dẫn truyền và các tế bào của chất . Bupivacain gắn rất nhanh vào các kênh natri vào lúc mà các kênh này chưa hoạt động.Thời kì gắn vào các kênh sẽ rất mất thời gian do ái tính cao của thuốc tê, thuốc này gây ức chế kênh natri tăng lên khi nhịp tim tăng lên. Sự ức chế kênh natri làm giảm tốc độ xuất hiện thời đoạn O của điện thế hoạt động và làm rối loạn dẫn truyền thần kinh và sự khử cực của tương đối nhiều tế bào của chất. Các rối loạn này dễ dàng dẫn tới rối loạn dẫn truyền và loạn nhịp thất như nhịp nhanh nhất và rung thất. Ngoài gây tác động tới dòng ion natri, bupivacain còn làm rối loạn các dòng trao đổi khác ví như calci và kali.
Tác giả Lynch còn chứn minh rằng bupivacain còn làm giảm cả tính co bóp của cơ tim . Song song với việc ức chế dòng ion calci qua màng tế bào , nó còn ức chế phóng thích calci từ khối hệ thống lưới nguyên sinh chất cũng như sự chuyển hóa của tế bào cơ tim.
Một số yếu tố khác cũng làm nặng thêm độc tính trên tim của bupivacain. Khi tiêm thuốc này vào vùng nhân đơn độc của não gây nhịp chậm tim, tụt huyết áp và loạn nhịp thất. Các tác giả Bernards và Artru đã chứng minh rằng, tiêm bupivacain vào não thất bên của thỏ gây tăng huyết áp và loạn nhịp thất. Các tác giả này Kết luận rằng hoạt hóa hệ thần kinh thực vật cũng làm tăng độc tính trên tim do ức chế các tế bào thần kinh hệ GABA.
Một số yếu tố về chuyển hóa cũng tham gia gây rối loạn hoạt động tim mạch: trong các nghiên cứu trong ống thử và trên thân thể sống đã chứng minh rằng thiếu oxy và toan làm tăng độc tính của bupivacain. Ngoài ra tình trạng toan con làm giảm tỷ lệ thuốc gắn vào protein và làm tăng độ đậm thuốc bupivacain tự do ở máu. Tăng kali,hạ natri và tụt nhiệt độ cũng làm tăng taccs dụng độc với tim của bupivacain. Đại phần nhiều các trường hợp có tai biến về tim đều xẩy ra trong sản khoa. Trong nhiều nghiên cứu trên động vật hoang dã có thai cho thấy tai biến tim mạch xẩy ra ở đậm độ bupivacain thấp hơn nhiều so với động vật hoang dã không có thai.Tính tăng nhạy cảm cucar tim với thuốc tê có thể là vì progesteron gây ra.
Có nhiều nghiên cứu đang rất được tiến hành nhằm thay đổi các nhánh điện thế của thành phần bupivacain nhằm làm giảm tác dụng độc của nó như tiến hành bảo phủ các nhánh bằng các liposom….
2.2.6. Levobupivacain
2.2.6.1. Kết cấu hóa học và tính chất lý hóa
Tên hóa học: (S)-1-butyl-2-piperidylformo-2’,6’-xylidide hydrochloride. Levobupicavain là thuốc tê nhóm amino amid, chứa một đối hình đơn của bupivacain, công thức hóa học là (S)-1-butyl-2-piperidylformo-2’,6’-xylidide hydrochloride. Công thức phân tử là C18H28N2O.HCl. Trọng lượng phân tử là 324,9. Độ hòa tan của levobupivacain trong nước ở nhiệt độ 200C là khoảng chừng 100mg/ml. Hệ số phân ly là 1624. pKa là 8,1. Tỉ lệ gắn protein là 7%. pH: 4,0-6,5.
2.2.6.2. Dược động học
– Tiếp thu: Nồng độ levobupivacain trong huyết tương sau khi sử dụng thuốc phụ thuộc vào liều dùng và đường dùng thuốc vì mức độ hấp thụ thuốc từ vị trí tiêm thuốc bị tác động bởi mức độ mao quản của mô. Nồng độ rất tốt (Cmax) trong máu đạt được khoảng chừng 30 phút sau khoản thời gian gây tê ngoài màng cứng và liều dùng đến 150mg cho Cmax trung bình đạt đến 1,2mcg/ml.
– Phân bổ:Sự liên kết của levobupivacain với những tế bào máu là rất thấp (0-2%) ở hàm lượng 0,01-1mcg/ml và tăng lên 32% ở hàm lượng 10 mcg/ml. Thể tích phân bổ của levobupivacain sau khoản thời gian tiêm tĩnh mạch là 67 lít.
– Chuyển hóa: Levobupivacain được chuyển hóa mạnh nên không thấy levobupivacain ở dạng không đổi trong nước tiểu và phân. CYP3A4 isoform và CYP1A2 isoform làm trung gian cho chuyển hóa levobupivacain thành desbutyllevobupivacain và 3-hydroxylevobupivacain,3-hydroxylevobupivacain tiếp tục chuyển hóa thành liên hợp glucuronid và sulfat.
-Thải trừ:Levobupivacain ghi lại phóng xạ (tới 95% tổng liều trung bình) được thấy trong nước tiểu và phân trong vòng 48 giờ. Trong 95% đó, khoảng chừng 71% được tìm thấy trong nước tiểu và chỉ có 24% trong phân. Thời kì bán hủy trung bình của tổng hoạt độ phóng xạ trong huyết tương là khoảng chừng 3,3 giờ.
2.2.6.3. Dược lực học:
Levobupivacain có cùng các tính chất dược khoa với bupivacain. Khi tiếp thụ vào thân thể có thể gây ra các tác dụng lên hệ thầnh kinh TW và hệ tim mạch. Thay đổi dẫn truyền trong tim, khả năng bị kích thích, tính trơ, sự co bóp và sức cản mạch ngoại biên, giảm dẫn truyền và khả năng bị kích thích của tim, có thể dẫn tới block nhĩ thất, loạn nhĩ thất và ngừng tim, thỉnh thoảng gây tử vong. Ngoài ra, khả năng co bóp cơ tim bị giảm và xẩy ra giãn mạch ngoại biên, dẫn đến giảm cung lượng tim và giảm huyết áp động mạch.
Levobupivacain có thể tạo ra sự hưng phấn hay ức chế trung khu thần kinh hoặc cả hai tác dụng đó. Trạng thái hưng phấn như canh cánh, rùng mình và run rẩy tiến đến co giật. Cuối cùng, sự ức chế hệ trung khu thần kinh có thể dẫn đến hôn mê hay ngừng tim.
Các nghiên cứu cho thấy có mức độ gây ngộ độc lên cả hệ trung khu thần kinh và hệ tim mạch của levobupivacain đều nhỏ hơn so với bupivacain.
2.2.6.4. Cơ chế tạo dụng:
Levobupivacain phong bế việc sinh ra và dẫn truyền các xung thần kinh bằng phương pháp tăng ngưỡng kích thích điện trong tế bào thần kinh, làm chậm sự lan tỏa của tương đối nhiều xung thần kinh và làm giảm tốc độ tăng của điện thế hoạt động. Nói chung, tiến triển của gây tê liên quan đến đường kính, sự myelin hóa và dung tích dẫn truyền của tương đối nhiều sợi thần kinh chịu tác động.
Về mặt lâm sàng, trình tự mất chức năng thần kinh xẩy ra như sau: 1. Nhiệt độ, 2. Đau, 3. Cảm giác, 4. Cảm nhận trong thân thể, 5. Trương lực cơ xương.
2.2.6.5. Chỉ định
– Người lớn: Levobupivacain được chỉ định dùng làm:
+ Gây tê trong phẫu thuật
Phẫu thuật lớn: gây tê ngoài màng cứng, gây tê tủy sống, phong bế thần kinh ngoại biên.
Tiểu phẫu: gây tê thấm, phong bế quanh nhãn cầu trong phẫu thuật mắt.
+ Giảm đau
Gây tê ngoài màng cứng liên tục, dùng một hay nhiều lần tiêm để giảm đau sau phẫu thuật, đau trong chuyển dạ, hay đau mạn tính.
Để giảm đau bằng gây tê ngoài màng cứng liên tục, có thể phối hợp levobupivacain với những thuốc khác ví như fentanyl, morphin hay clonidin.
– Trẻ em dưới 12 tuổi
Levobupivacain được chỉ định để làm giảm đau cho trẻ em bằng phương pháp gây tê thấm (phong bế vùng chậu-bẹn/ chậu- hạ vị)
Dùng cho những người cao tuổi
Trong tổng số các đối tượng người tiêu dùng nghiên cứu lâm sàng, 16% có tuổi từ 65 trở lên trong những lúc chỉ có 85% tuổi từ 75 trở lên. Không thấy có sự khác biệt về dộ an toàn và hiệu quả giữa các đối tượng người tiêu dùng đó so với những đối tượng người tiêu dùng trẻ hơn. Các giải trình của tương đối nhiều nghiên cứu lâm sàng khác không thấy có sự khác biệt giữa các bệnh nhân già và trẻ nhưng nhạy cảm to nhiều hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi hơn là không thể loại trừ.
2.2.6.6. Liều dùng
Trong giảm đau, levobupivacain có thể được sử dụng gây tê ngoài màng cứng với fentanyl, morphin hay clonidin.
Trong trường hợp dùng levobupivacain với những thuốc khác ví như opioid để giảm đau, khuyên nên giảm liều dùng levobupivacain và dùng với liều nhỏ nhất (ví dụ 1,25mg/ml)
Dung dịch levobupivacain cần phải pha với nước muối sinh lý 0,9% không có chất dữ gìn và bảo vệ tuân theo tiêu chuẩn vô trùng bệnh viện.
2.2.6.7. Tác dụng không mong muốn
Nguyên nhân chính gây ra các tác dụng không mong muốn của levobupivacain liên quan tới nồng độ thuốc cao trên mức cho phép trong huyết tương hay ở da, có thể do dùng quá liều, vô ý tiêm vào mạch máu hay chuyển hóa phân hủy thuốc quá chậm. Các tác dụng không mong muốn được rút ra từ các nghiên cứu tiến hành tại Hoa Kỳ và Châu Âu. Tác dụng không mong muốn có thể gặp:
– Tim mạch: hạ huyết áp, loạn nhịp tim ngoại tâm thu, rung nhĩ, ngừng tim
– Hệ trung khu thần kinh và ngoại vi: giảm chức năng vận động, co cơ không tự ý, co thắt, rùng mình, ngất, lú lẫn.
– Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, táo bón
– Hô hấp: co thắt phế truất quản, nghẹt thở, phù phổi, suy hô hấp, ngừng thở.
2.2.7.Ropivacain:
Cấu trúc hóa học của nó gần giống với của bupivacain và mepivacain pKa của ropivacain bằng 8,0,tỷ lệ gắn với protein là 95% tương đương với bupivacain. Hệ số phân bổ cetanol và nước là 147.
Các nghiên cứu trên động vật hoang dã đều chứng tỏ rằng ropivacain ức chế cảm giác nhiều hơn ức chế vận động và mức độ nhanh hơn của bupivacain. Và hầu như nó ít độc với tim hơn bupivacain. Nó còn tồn tại tác dụng co mạch nội sinh nên có thể không cần cho thêm adrenalin.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng so sánh ropivacain với bupivacain và thấy ức chế cảm giác của ropivacain 0,75% tương đương với bupivacain 0,5%. Ropivacain ít gây ức chế vận động hơn và thời kì ức chế ngắn lại hơn. Sự chênh lệch giữa ức chế cảm giác và vận động của ropivacain nhiều hơn so với bupivacain. Các biểu hiện thất thường trên hệ thần kinh cũng chỉ xuất hiện với đậm độ của ropivacaain cao hơn nữa so với đậm độ của bupivacain cũng gây ra các biểu hiện này. Như vậy ropivacain có những chỉ số điều trị thuận tiện hơn so với bupivacain và là thuốc có nhiều hứa hứa hẹn tốt. Nó cũng tồn tại nhiều lợi điểm để sử dụng làm giảm đau cho sản khoa.
3. SO SÁNH DƯỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC TÊ
3.1. Liều lượng thường dùng
3.2. Sự khác nhau về hoạt tính lâm sàng
Sự khác nhau về hoạt tính lâm sàng của thuốc tê có thể là vì khác nhau về các đặc tính lý hóa học nhưng cũng tồn tại một số yếu tố khác.
3.2.1. Các đặc tính hóa học
Các chỉ số quan trọng nhất làm tác động đến một số tác dụng của thuốc tê là: Tính tan trong mỡ,tỷ lệ gắn với protein và pKa
3.2.1.1. Tính tan trong mỡ:
Tính tan trong mỡ tác động đến tác dụng của một số thuốc tê. Màng tế bào thần kinh có cấu trúc lipoprotein nên thuốc dễ tan trong mỡ sẽ thấm dễ hơn qua màng tế bào thần kinh. Điều đó cũng xẩy ra với thành mạch máu.
Nhưng cũng cần được phải nhớ rằng độ mạnh tác dụng cũng tương ứng với mức độ độc tính toàn thân của mỗi thuốc.
3.2.1.2. Tỷ lệ gắn với protein
Yếu tố này đóng vai trò quan trọng về thời kì ức chế thần kinh. Các thuốc tê tại chỗ có mức độ gắn với protein cao nên gắn ào các ổ thụ thể lâu hơn. Và một khi gắn vào các ổ thụ thể lâu thời kì ức chế thần kinh sẽ kéo dài thêm hơn.
3.2.1.3.pKa:
pKa là yếu tố quan trọng quyết định thời kì chờ tác dụng của thuốc tê khi pKa gần bằng pH sinh lý (7.4) thời kì chờ tác dụng sẽ ngắn bởi vì một phần lớn các phân tử là ở dạng không ion hóa, là dạng duy nhất có thể phân bổ qua màng tế bào thần kinh. Do vậy mepivacain có pKa= 8,1. Vì etidocain, lidocain và prilocain có pKa= 7,7 nên ở pH sinh lý 7,4 có 35% thuốc tồn tại dưới dạng không ion hóa còn bupivacain có pKa= 8,1, chỉ có 15% dưới dạng không ion hóa.
Trong giảm đau sản khoa, các đặc tish lý hóa đóng vai trò đặc biệt quan trọng quan trọng vì chúng tác động tới tỷ lệ thuốc qua rau thai. Tính dễ tan trong mỡ làm tăng lượng thuốc tê qua rau thai còn tỷ lệ gắn với protein lại làm giảm lượng thuốc tê qua rau thai. Các thuốc có pKa gần với pH sinh lý đều phải sở hữu hệ số vận chuyển qua rau thai cao hơn nữa. Mepivacan có pKa= 7,6, có tỷ lệ thuốc giữa mẹ và phôi=0,8, cao hơn nữa so với bupivacain (0,3) có pKa= 8,1, khi phôi bị toan hóa thì những thuốc tê bị chuyển sang thành dạng ion hóa và không chạy được qua rau thai trở lại mẹ nên có nguy cơ bị tích lũy thuốc tê trong phôi.
3.2.2. Các đặc tính khác
3.2.2.1. Sự phân bổ tổ chức
Hệ số phân bổ của một thuốc tê càng cao thì tác dụng của thuốc càng nhanh. Nên chloroprocain mặc dù có pKa= 8,9 mà vẫn có thời kì chờ tác dụng ngắn. Có hai yếu tố làm tác động tới tốc độ phân bổ thuốc: đậm độ thuốc và hệ số phân bổ của thuốc.
3.2.2.2. Hoạt tính vận mạch nội sinh
Các thuốc tê tại chỗ ở đậm độ thấp đều phải sở hữu tác dụng gây co mạch và khi tăng đậm độ thuốc lên lại dần chuyển thành giãn mạch. Điều đó xẩy ra với hồ hết các thuốc trừ ropivacain là thuốc trong cả ở đậm độ cao vẫn gây co mạch nội sinh.
3.2.2.3. Vị trí tiêm thuốc
Vị trí tiêm thuốc cũng tồn tại tác động đến thời kì chờ tác dụng và thời kì tác dụng của tương đối nhiều thuốc tê (bảng 31.8). Do vậy tác dụng qua gthuốc tês sẽ nhanh hơn qua gây tê ngoài màng cứng dù cho là dùng thuốc tê nào. Cơ chế giảng giải cho hiện tượng lạ này là vì có sự phân bổ các mạch máu khác nhau cũng như lượng mỡ khác nhau tại vùng tiêm thuốc làm cho những thuốc tê bị giữ lại trong mỡ nhất là loại thuốc tê dễ tan trong mỡ
CÂU HỎI ÔN TẬP
- 1. Cơ chế tạo dụng của thuốc tê?
- 2. Ứng dụng lâm sang của lidocain trong các kỹ thuật gây tê?
- 3. Lựa chọn thuốc tê trong các kỹ thuật gây tê?
